Durante el periodo Clásico Tardío, o tal vez antes, en lo que hoy es el centro de Tizimín existieron construcciones mayas. La primera se ubicaba en lo que actualmente es el Parque Juárez; la segunda, donde hoy se encuentra el convento y sus alrededores; y la tercera, en el lugar donde actualmente está la parroquia de los Reyes, nombrada recientemente santuario de la arquidiócesis, dedicada a los tres Santos Reyes: Gaspar, Melchor y Baltazar.
En 1543 se fundó Tizimín, lugar al que los españoles llamaron TEZIMIN. El primer encomendero fue don Sebastián de Burgos Canzino, nombrado en 1549. En ese entonces se rendía culto a las deidades YUUM IK’, YUUM CHAC y YUUM K’AAX, y esta región pertenecía al cacicazgo de los Cupules. Los primeros en llegar fueron los frailes franciscanos, quienes se dedicaron a enseñar a los nativos la nueva religión cristiana. Este fue el inicio de la evangelización, así como de la enseñanza de las matemáticas, el idioma español (hablado y escrito), la agricultura, la talla en madera y piedra, y la lectura de la Biblia.
El terreno que circundaba los edificios mayas fue ocupado poco a poco por los frailes y las autoridades españolas. Fue durante los tres primeros días del mes de marzo cuando se decidió la construcción del convento franciscano.
El terreno que le correspondía abarcaba lo que actualmente son la calle 48 al oriente, la calle 49 y los terrenos conocidos hoy como “El Callejón”, además de casas habitacionales que incluían las calles 50 y 51 por 48. En esta zona se encuentra la iglesia parroquial y su atrio, que formaba parte de la misma (la actual explanada). Las casas ubicadas al norte de la iglesia, donde hoy hay una universidad, un banco, un cajero automático y una tienda de ropa, fueron vendidas por las autoridades después de la Ley de Reforma de 1857.